在《四大金钗夜明珠》的第二集里，故事展开在一片热闹非凡的氛围中。二师兄，吴宗宪饰演的角色，带着在少林寺学到的高深武功归来，创办了怡红镖局。而严重口吃的师兄，由NOGO扮演，以及最爱恶作剧的大小姐，吴辰君的角色，也一同加入了护镖的行列。镖局一开业便吸引了众人，热闹非凡。
发誓要将讨饭文化进行到底的丐帮之女，由谢娜饰演，当朝公主，以及武林高手冷王之女，与大小姐成为了情同姐妹的伙伴。然而，外部的威胁悄然逼近，外敌入侵，皇帝莫少聪为了求得安宁，决定献出国宝夜明珠。他派遣怡红镖局护送夜明珠，以救国救民。
然而，大内麻公公，为了篡夺皇位，设计陷害怡红镖局，指控其勾结五毒门抢劫夜明珠。四大金钗的命运因此被推向了危机的边缘。番外敌人设定了一炷香的时间，若未看到国宝，便会进军中原并杀掉所有护镖人。在这样的紧迫时刻，丐帮之女与丐帮帮主，以及冷王等前来救援，却不幸与麻公公派遣的烈焰公主相遇。
在一场惨烈的打斗之后，他们未能及时赶到救援现场。就在这危急关头，一个神秘人物隐侠出现了，为故事的剧情增添了更多的惊喜和笑点。搞笑的元素贯穿整个故事，将紧张的剧情与轻松的氛围巧妙融合在一起，让观众在紧张与欢笑中体验到剧情的跌宕起伏。
电影《四大金钗》，由吴宗宪执导，该片沿袭了吴宗宪一贯搞笑风格，并邀请有“女版周星驰”之称号的著名主持人谢娜主演，NONO在影片严重口吃，有“人民的好外甥”之称的雪村更是首次出演坏人，是一部高度爆笑的一部电影。
