十年前，毕凡因身手不凡闻名于上海滩，在多次生死较量的帮派斗争中与杜邦结为生死之交。然而，杜邦早与黑社会大佬谭世杰勾结，利用毕凡的手除掉了华商会会长胡万龙，称霸上海滩。毕凡的爱妻雪如识破了杜邦的真面目，却惨遭毒害。毕凡因此被追杀数次，身负重伤，被迫远走他乡。
十年后，杜邦成为巡捕房华总探长，与谭世杰联手，纵横黑白两道。毕凡隐姓埋名归来，先以一本风靡全上海的侦探小说包装自己，令黑势力不敢轻举妄动，随后重开东方福尔摩斯侦探所，誓要以自己的方式报仇雪恨。
杜邦见状，惊恐之余，暗中挑拨毕凡与谭世杰正面冲突，意图坐收渔利。与此同时，一位酷似雪如的女孩林曼华出现，她与巡捕房年轻探员周鸣的恋情，以及杜邦的爱女杜真的追求，使得情感错综复杂。
另一边，谭世杰勾结杜邦，企图吞并林豫宗的西药公司。林家养子朱世钧被杜邦的情妇虞菲菲诱惑，意外身亡。毕凡接手此案，通过严密的推理，揭露了真相：朱世钧是在抢钱逃亡的争执中被林豫宗误杀。然而，在保护林豫宗和公司的同时，毕凡也陷入了危险，最终力挽狂澜，保全了曼华和公司。
在一次连环命案中，谭家大宅的儿媳、老爷、丫环相继中毒身亡，二太太企图陷害大太太。毕凡和曼华巧妙设局，揭露了真相，并解开了二太太瘫痪儿子投毒的谜团。然而，正当真相大白之际，谭世杰的爪牙出现，企图将毕凡和曼华置于死地。幸运的是，周鸣及时赶到，毕凡得以获救。
在最终的高潮中，杜邦挑战毕凡的智慧，制造了一桩完美的谋杀案，吊死了督军。毕凡通过蛛丝马迹，推理出了真相。杜邦狗急跳墙，绑架了前任华总探之女非儿，与毕凡对决。然而，在混战中，杜邦却意外将爱女真真打死。杜邦彻底崩溃，哀求毕凡手刃自己，了结二人的恩怨。毕凡明确表示，他所追求的复仇，不是暴力，而是法律的审判，杜邦伏法认罪。
故事以毕凡和曼华驻足雪如墓前，共同抚平过去的创伤，携手共创美好未来为结尾。
一部激情荡漾的大时代史诗巨献！风云突起，乱世英雄纵横险恶江湖路，谁与争锋；铁血豪情演绎新版上海滩。
